Makroangiopati merujuk pada penyakit yang mempengaruhi pembuluh darah arteri besar (makro), menyebabkan penebalan, pengerasan, dan penyumbatan. Komplikasi ini merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada individu dengan kondisi metabolik kronis, khususnya Diabetes Melitus (DM).
Sistem vaskular manusia adalah jaringan kompleks yang bertanggung jawab mengalirkan darah, oksigen, dan nutrisi ke seluruh organ. Ketika sistem ini terganggu secara kronis, terutama pada arteri berdiameter besar seperti arteri koroner, arteri karotid, dan arteri perifer, hasilnya adalah makroangiopati.
Makroangiopati secara fundamental adalah percepatan aterosklerosis. Proses aterosklerosis, yang ditandai dengan pembentukan plak lemak di dinding arteri, adalah proses alami penuaan. Namun, pada kondisi metabolik seperti hiperglikemia yang berkepanjangan dan dislipidemia, proses ini terjadi jauh lebih cepat dan lebih parah, menyebabkan kerusakan signifikan pada organ vital. Makroangiopati dibedakan secara jelas dari mikroangiopati, yang mempengaruhi pembuluh darah kecil (kapiler dan arteriol) dan bermanifestasi sebagai retinopati, nefropati, dan neuropati.
Makroangiopati bertanggung jawab atas lebih dari 70% kematian pada populasi penderita diabetes. Tingginya prevalensi Diabetes Melitus tipe 2 secara global memastikan bahwa makroangiopati tetap menjadi salah satu tantangan terbesar dalam kesehatan kardiovaskular. Kondisi ini bukan hanya mengurangi harapan hidup, tetapi juga kualitas hidup, seringkali menyebabkan kecacatan permanen akibat stroke, infark miokard, atau amputasi.
Perkembangan makroangiopati adalah hasil dari interaksi kompleks antara lingkungan hiperglikemik, disfungsi endotel, dan inflamasi kronis. Pemahaman mekanisme molekuler ini sangat penting untuk menargetkan terapi secara efektif.
Hiperglikemia adalah katalis utama makroangiopati. Gula darah tinggi memicu serangkaian jalur biokimia abnormal yang merusak sel endotel, lapisan paling dalam dari pembuluh darah.
AGEs terbentuk melalui reaksi non-enzimatik antara gula (glukosa) dan protein atau lipid (proses yang disebut glikasi). AGEs berakumulasi pada dinding arteri, terutama pada kolagen dan elastin. Ketika AGEs berikatan dengan reseptor khusus (RAGE) pada sel endotel dan makrofag, hal ini memicu stres oksidatif masif dan respons pro-inflamasi, yang pada akhirnya meningkatkan kekakuan pembuluh darah dan mempercepat pembentukan plak aterosklerotik.
Dalam kondisi hiperglikemia, sebagian glukosa dialihkan ke jalur poliol, di mana glukosa diubah menjadi sorbitol dan kemudian fruktosa. Akumulasi sorbitol di dalam sel menarik air dan menyebabkan pembengkakan sel, tetapi yang lebih merusak adalah konsumsi kofaktor penting NADPH. Penurunan kadar NADPH mengganggu regenerasi antioksidan utama, glutation, yang mengakibatkan peningkatan drastis stres oksidatif intraseluler. Stres oksidatif adalah pendorong utama disfungsi endotel.
Peningkatan kadar diasilgliserol (DAG) intraseluler yang diinduksi oleh hiperglikemia mengaktifkan isoform PKC. Aktivasi PKC menyebabkan kaskade efek berbahaya, termasuk peningkatan permeabilitas vaskular, ekspresi molekul adhesi, dan peningkatan produksi faktor pertumbuhan pro-aterogenik seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan faktor pertumbuhan transforming beta-1 (TGF-β1). Efek gabungan ini mendorong proliferasi sel otot polos vaskular dan deposisi matriks ekstraseluler, yang menjadi ciri khas aterosklerosis diabetik.
Endotelium yang sehat menjaga pembuluh darah tetap lebar (vasodilatasi) dan mencegah pembekuan darah. Makroangiopati dimulai dengan disfungsi endotel, yaitu ketidakmampuan pembuluh darah untuk berfungsi normal.
Pada pasien dengan risiko makroangiopati, produksi oksida nitrat (NO), zat vasodilatasi penting, menurun tajam. Pada saat yang sama, terjadi peningkatan produksi zat vasokonstriktor seperti endotelin-1 dan peningkatan adhesi leukosit ke dinding pembuluh darah. Disfungsi ini mengubah dinding arteri dari permukaan anti-trombogenik menjadi permukaan yang rentan terhadap penangkapan trombosit dan pembentukan plak.
Makroangiopati diabetik hampir selalu disertai oleh dislipidemia spesifik yang disebut dislipidemia aterogenik. Profil lipid ini ditandai dengan:
Partikel sdLDL sangat rentan terhadap oksidasi. LDL yang teroksidasi ini (ox-LDL) dianggap sangat toksik bagi endotelium dan merupakan inti dari pembentukan sel busa (foam cells), yang menjadi komponen utama plak aterosklerotik.
Visualisasi skematis kaskade patofisiologis makroangiopati yang dipicu oleh faktor metabolik.
Makroangiopati tidak hanya terisolasi pada satu sistem organ, melainkan menyerang tiga jaringan vaskular utama, yang secara kolektif dikenal sebagai triad klinis makroangiopati.
Ini adalah manifestasi makroangiopati yang paling mematikan. Aterosklerosis pada arteri koroner (pembuluh darah yang memasok jantung) menyebabkan iskemia miokard. Pada pasien diabetes, manifestasi ini seringkali atipikal atau "senyap" (silent ischemia) karena adanya neuropati autonomik yang mengurangi sensasi nyeri.
Angina adalah nyeri dada yang terjadi ketika pasokan darah ke otot jantung tidak mencukupi kebutuhan (iskemia). Pada makroangiopati yang lanjut, penyempitan kronis (stenosis) membatasi aliran darah, terutama saat aktivitas fisik.
SKA, termasuk Infark Miokard (Serangan Jantung), terjadi ketika plak aterosklerotik pecah, memicu pembentukan trombus akut yang menutup total arteri koroner. Pada penderita diabetes, plak cenderung lebih difus, lebih kalsifikasi, dan memiliki respons inflamasi yang lebih tinggi, meningkatkan risiko ruptur.
Makroangiopati pada arteri karotid dan pembuluh darah intrakranial menyebabkan stroke iskemik, yang merupakan komplikasi neurologis paling parah.
Paling umum terjadi. Plak terbentuk di arteri karotid atau di pangkal arteri otak besar (seperti arteri serebral media). Jika plak ini pecah atau menghasilkan emboli kecil, aliran darah ke bagian otak akan terputus, menyebabkan kematian jaringan otak.
Sering disebut "stroke ringan." TIA adalah episode disfungsi neurologis sementara yang disebabkan oleh iskemia fokal otak tanpa adanya infark permanen. Meskipun gejalanya hilang dalam waktu 24 jam, TIA adalah sinyal peringatan yang sangat kuat akan risiko stroke penuh yang akan datang.
PAP melibatkan penyempitan arteri di ekstremitas, paling sering di kaki, menyebabkan penurunan aliran darah ke jaringan perifer. PAP adalah penyebab utama morbiditas dan amputasi non-traumatik pada penderita diabetes.
Gejala klasik PAP, ditandai dengan nyeri, kram, atau kelelahan pada otot kaki yang muncul saat beraktivitas (berjalan) dan mereda saat istirahat. Nyeri timbul karena kebutuhan oksigen otot melebihi pasokan yang dapat diberikan oleh arteri yang menyempit.
Ini adalah stadium akhir PAP. Pada CLI, sirkulasi sangat terganggu sehingga iskemia terjadi bahkan saat istirahat (rest pain), terutama di malam hari. CLI sering disertai dengan ulserasi non-penyembuhan, gangren, dan memerlukan intervensi revaskularisasi segera untuk mencegah amputasi.
Mengidentifikasi dan memodifikasi faktor risiko adalah inti dari pencegahan makroangiopati. Mengingat sifat progresif dan seringnya asimtomatik penyakit ini di tahap awal, skrining agresif sangat penting.
Hiperglikemia adalah faktor risiko independen. Tujuan utama adalah mencapai target HbA1c di bawah 7% (atau disesuaikan berdasarkan usia dan komorbiditas). Kontrol glikemik yang ketat telah terbukti secara signifikan mengurangi risiko makroangiopati, terutama jika dimulai sejak dini dalam perjalanan penyakit diabetes.
Penatalaksanaan lipid agresif adalah fundamental. Target LDL-C pada pasien dengan makroangiopati yang sudah ada atau risiko sangat tinggi harus < 70 mg/dL, atau bahkan < 55 mg/dL. Statin adalah terapi lini pertama, tetapi kombinasi dengan agen penurun lipid lainnya (misalnya, Ezetimibe, PCSK9 inhibitor) sering diperlukan untuk mencapai target yang ketat ini, terutama pada pasien yang juga memiliki hipertensi.
Hipertensi memberikan stres geser (shear stress) yang merusak endotelium, mempercepat pembentukan plak, dan meningkatkan risiko ruptur plak. Target tekanan darah pada sebagian besar pasien berisiko tinggi adalah < 130/80 mmHg. Inhibitor ACE (ACE-I) atau Penghambat Reseptor Angiotensin (ARB) adalah obat pilihan karena efek kardioprotektif dan nefroprotektifnya.
Deteksi dini sangat penting karena manifestasi awal makroangiopati seringkali asimtomatik. Skrining harus dilakukan secara rutin pada semua pasien diabetes atau individu dengan riwayat keluarga yang kuat.
Metode skrining utama untuk PAP adalah perhitungan Indeks Ankle-Brachial (ABI). ABI adalah rasio tekanan darah sistolik di pergelangan kaki dibandingkan dengan tekanan darah sistolik di lengan. ABI normal mendekati 1.0; nilai < 0.90 sangat sugestif PAP. Pada pasien diabetes lanjut, kalsifikasi arteri medial dapat membuat arteri tidak dapat dikompresi, menyebabkan ABI palsu tinggi (> 1.3), sehingga diperlukan pemeriksaan tambahan seperti indeks jari-kaki-brakial (TBI) atau Duplex Ultrasound.
Skrining pada pasien asimtomatik tanpa gejala klasik sulit. Elektrokardiogram (EKG) harus dilakukan secara tahunan. Jika ada gejala atipikal atau faktor risiko yang sangat tinggi, dapat dipertimbangkan tes stres non-invasif (seperti tes treadmill atau ekokardiografi stres). Angiografi koroner tetap menjadi standar emas untuk menilai tingkat keparahan stenosis.
Pemeriksaan klinis untuk bising karotis (bruit) harus rutin dilakukan. Duplex Ultrasound Karotis digunakan untuk menilai plak dan derajat stenosis pada arteri karotid leher. Derajat penyempitan karotis yang signifikan (> 70%) adalah indikasi untuk intervensi revaskularisasi (endarterektomi atau stenting).
Penatalaksanaan makroangiopati bersifat multidisiplin, melibatkan ahli endokrinologi, kardiolog, ahli bedah vaskular, dan ahli nefrologi.
Aspirin (asetilsalisilat) dosis rendah (75–100 mg/hari) adalah fondasi pencegahan sekunder (yaitu, pada pasien yang sudah memiliki penyakit kardiovaskular). Untuk pencegahan primer (pasien tanpa riwayat penyakit vaskular namun berisiko tinggi), keputusan penggunaan aspirin harus mempertimbangkan risiko perdarahan terhadap manfaat kardiovaskular.
Pada kasus SKA atau intervensi perkutan (PCI), terapi antiplatelet ganda (DAPT) yang menggabungkan aspirin dengan penghambat reseptor P2Y12 (seperti Clopidogrel, Ticagrelor, atau Prasugrel) diperlukan untuk jangka waktu tertentu untuk mencegah trombosis stent.
Statin tidak hanya menurunkan kadar LDL, tetapi juga memiliki efek pleiotropik, termasuk stabilisasi plak, anti-inflamasi, dan perbaikan fungsi endotel. Statin intensitas tinggi (misalnya Atorvastatin 40-80 mg atau Rosuvastatin 20-40 mg) adalah standar perawatan pada hampir semua pasien dengan makroangiopati yang terdiagnosis, terlepas dari kadar LDL awal.
ACE-I dan ARB, selain efeknya menurunkan tekanan darah, juga mengurangi remodeling vaskular dan menghambat proliferasi sel otot polos, sehingga memberikan manfaat independen di luar kontrol tekanan darah.
Penemuan obat diabetes yang memiliki manfaat kardiovaskular langsung telah merevolusi penatalaksanaan makroangiopati.
Ketika makroangiopati menyebabkan iskemia signifikan yang tidak dapat ditangani dengan terapi medis optimal, diperlukan intervensi untuk mengembalikan aliran darah.
Tujuan utama adalah menyelamatkan ekstremitas dan mengurangi nyeri.
Pandangan modern tentang makroangiopati menekankan bahwa penyakit ini bukan hanya masalah akumulasi lemak, tetapi juga penyakit inflamasi yang digerakkan oleh sistem imun yang salah atur.
Pada kondisi hiperglikemia dan obesitas, jaringan adiposa (lemak) dan makrofag yang terinfiltrasi dalam plak melepaskan sejumlah besar sitokin pro-inflamasi, termasuk Interleukin-6 (IL-6), Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α), dan Protein C-Reaktif (CRP).
Sitokin-sitokin ini meningkatkan permeabilitas endotel, memfasilitasi migrasi monosit (prekursor makrofag) ke dinding arteri, dan mendorong transisi sel otot polos vaskular menjadi sel seperti busa. Peningkatan kadar CRP, khususnya, sering digunakan sebagai prediktor risiko kardiovaskular independen, bahkan pada pasien yang kadar kolesterolnya terkontrol.
Penelitian terbaru menyoroti hubungan antara komposisi mikrobiota usus (disbiosis) dengan risiko makroangiopati. Metabolit yang dihasilkan oleh bakteri usus, terutama Trimethylamine N-oxide (TMAO), telah dikaitkan dengan peningkatan risiko aterosklerosis dan kejadian kardiovaskular mayor. TMAO diproduksi setelah konsumsi makanan kaya karnitin dan kolin dan dianggap sebagai penanda aterogenik baru.
Makroangiopati menghasilkan efek berantai yang kompleks, mempengaruhi hampir setiap aspek kehidupan pasien dan menuntut manajemen yang berkelanjutan dan intensif.
PAP, ketika dikombinasikan dengan neuropati perifer (kerusakan saraf sensorik) dan rentannya terhadap infeksi, mengarah pada Sindrom Kaki Diabetes. Neuropati menyebabkan pasien gagal merasakan cedera atau ulkus kecil. Makroangiopati (iskemia) memastikan bahwa ulkus ini tidak sembuh dan dengan cepat berkembang menjadi infeksi dalam, osteomielitis, dan akhirnya memerlukan amputasi untuk menyelamatkan hidup pasien.
Pencegahan kaki diabetes memerlukan pemeriksaan kaki harian oleh pasien, skrining rutin oleh profesional kesehatan, penggunaan alas kaki khusus, dan manajemen infeksi yang agresif, seringkali melibatkan intervensi revaskularisasi dini untuk memaksimalkan penyembuhan luka.
Makroangiopati tidak hanya menyebabkan infark miokard, tetapi juga berkontribusi pada pengembangan gagal jantung. Iskemia kronis menyebabkan remodelling ventrikel dan disfungsi sistolik. Selain itu, penderita diabetes sering mengalami kardiomiopati diabetik (kerusakan otot jantung independen dari iskemia), yang diperburuk oleh hiperglikemia, yang semakin meningkatkan beban pada jantung.
Manajemen gagal jantung pada konteks makroangiopati memerlukan penekanan kuat pada obat-obatan yang telah terbukti menurunkan mortalitas di populasi ini, termasuk SGLT2 inhibitor, Beta-blocker, dan penghambat sistem renin-angiotensin.
Mengingat morbiditas yang tinggi dari makroangiopati, penelitian terus mencari target terapeutik baru yang melampaui sekadar kontrol glukosa, tekanan darah, dan lipid.
Konsep bahwa menargetkan inflamasi dapat mengurangi makroangiopati telah didukung oleh uji coba klinis. Misalnya, obat yang menargetkan jalur inflamasi IL-1β (seperti Canakinumab) telah menunjukkan penurunan insiden kejadian kardiovaskular. Meskipun obat ini belum menjadi perawatan standar karena profil efek samping, penemuan ini memvalidasi hipotesis inflamasi-aterosklerosis. Penelitian sedang berlangsung pada agen anti-inflamasi spesifik lainnya yang mungkin lebih aman dan efektif.
Untuk pasien dengan iskemia ekstremitas kritis (CLI) yang tidak dapat menjalani revaskularisasi tradisional (disebut "no-option" CLI), terapi sel punca menjadi harapan. Tujuan dari terapi ini adalah untuk mendorong pertumbuhan pembuluh darah baru (angiogenesis) di area yang kekurangan oksigen. Penelitian awal telah menggunakan sel progenitor endotel atau sel mononuklear sumsum tulang dengan hasil yang menjanjikan dalam mengurangi nyeri istirahat dan meningkatkan tingkat penyembuhan ulkus.
Pemahaman mengenai variasi genetik yang membuat individu tertentu lebih rentan terhadap makroangiopati meskipun kontrol metabolik yang baik, membuka jalan bagi kedokteran presisi. Identifikasi biomarker genetik dan metabolik spesifik dapat memungkinkan penyesuaian terapi antiplatelet atau statin dosis tinggi secara individual, memaksimalkan manfaat sambil meminimalkan risiko efek samping.
Makroangiopati adalah konsekuensi serius dan multidimensi dari penyakit metabolik kronis. Ini mewakili kegagalan sistemik yang melibatkan disfungsi endotel, akumulasi plak, dan respons inflamasi yang berlebihan. Karena makroangiopati bermanifestasi dalam bentuk penyakit yang mematikan seperti serangan jantung dan stroke, manajemen yang berhasil harus melampaui kontrol gula darah sederhana.
Manajemen holistik makroangiopati memerlukan pendekatan tiga pilar:
Hanya melalui upaya yang gigih dan terpadu untuk mengatasi beban ganda hiperglikemia dan aterosklerosis, ancaman senyap makroangiopati dapat diminimalkan, memungkinkan pasien untuk mencapai kualitas hidup yang lebih baik dan prognosis jangka panjang yang lebih baik.